國(guó)外研發(fā)和上市的六種新降壓藥

近兩年，雖然生物抗體、靶向抗腫瘤藥和孤兒藥研究領(lǐng)域一片火暴，但國(guó)外高血壓治療藥物研發(fā)市場(chǎng)仍呈現(xiàn)出持續(xù)發(fā)展態(tài)勢(shì)，粗略回顧，自2007年-2013年已有6個(gè)新藥上市，必須引起國(guó)內(nèi)研究市場(chǎng)的關(guān)注。

據(jù)中康CMH發(fā)布的2014年中國(guó)藥品零售市場(chǎng)權(quán)威核心數(shù)據(jù)顯示：2014年處方藥市場(chǎng)816億元，同比上一年的752億元增長(zhǎng)率8.51%。在處方藥市場(chǎng)領(lǐng)域，心腦血管以18.61%市場(chǎng)份額占據(jù)首席之位，抗高血壓是僅次于心血管系統(tǒng)居第二位的品類，2014年處方藥零售市場(chǎng)占據(jù)了17.53%，有著舉足輕重的地位。

隨著全球市場(chǎng)由于多個(gè)“重磅炸彈級(jí)”降壓藥物專利相繼到期，致使近年市場(chǎng)規(guī)模和增長(zhǎng)率有所下降，但2014年仍超過了500億美元的市場(chǎng)規(guī)模。我國(guó)降壓藥市場(chǎng)始終保持穩(wěn)定的增長(zhǎng)，2013年國(guó)內(nèi)處方藥市場(chǎng)已達(dá)到了192億元，同比上一年增長(zhǎng)率為12.84%。近兩年，雖然生物抗體、靶向抗腫瘤藥和孤兒藥研究領(lǐng)域一片火暴，但國(guó)外高血壓治療藥物研發(fā)市場(chǎng)仍呈現(xiàn)出持續(xù)發(fā)展態(tài)勢(shì)，粗略回顧，自2007年-2013年已有6個(gè)新藥上市，必須引起國(guó)內(nèi)研究市場(chǎng)的關(guān)注。

阿利吉侖

諾華公司開發(fā)的抗高血壓藥物阿利吉侖（Aliskiren）片劑，于2007年3月分別獲得美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)上市，商品名Tekturna。這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)直接抑制引起血壓升高腎臟酶腎素的第二代腎素抑制劑。2013年全球阿利吉侖銷售額為2.9億美元，由于阿利吉侖可能增加中風(fēng)及腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)信息的披露，因此同比上一年下降了24.28%。

2014年6月4日CFDA已批準(zhǔn)瑞士諾華公司的阿利吉侖片劑在中國(guó)上市，商品名：銳思力（Rasilez）。有150mg/300mg兩種規(guī)格作為單藥治療或與其他降壓藥聯(lián)用以治療高血壓患者。銳思力是一種口服有效的、強(qiáng)大的腎素抑制劑，能降低血漿PRA，無論單用還是與其它降血壓藥物（利尿劑、A-CEI、ARB等）聯(lián)合應(yīng)用，均起到顯著的抗高血壓的作用，耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一個(gè)有前景的治療高血壓的新藥。

安立生坦

Myogen公司開發(fā)的一個(gè)可選擇性的內(nèi)皮素（ETA）受體拮抗劑安立生坦（Ambrisentan），于2007年6月15日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名Letairis。美國(guó)吉利德科學(xué)公司以25億美元收購(gòu)Myogen作為子公司,并獲得了治療肺動(dòng)藥物安立生坦的所有權(quán)。2013年全球安立生坦市場(chǎng)銷售額為4.42億美元，同比上一年增長(zhǎng)了7.8%。

肺動(dòng)脈高壓癥影響著北美與歐洲10萬-20萬人，其中多數(shù)為兒童及年輕女性，是一種高血壓和肺動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)性改變疾病，肺動(dòng)脈是連接心臟右側(cè)和肺的動(dòng)脈血管；肺動(dòng)脈高壓將導(dǎo)致呼吸短促、活力降低和預(yù)期壽命縮短，通過抑制內(nèi)皮素的作用而產(chǎn)生治療作用，高選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑能增加血流與反轉(zhuǎn)血管收縮。

內(nèi)皮素存在于所有人的血液中，而特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、家族性肺動(dòng)脈高壓患者和其他繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的內(nèi)皮素水平都高于正常。內(nèi)皮素由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，它結(jié)合并激活平滑肌細(xì)胞表面的二類受體：內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B（ETA和ETB）受體。一經(jīng)結(jié)合，它會(huì)引起血管收縮和平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，也可能增加纖維組織形成。內(nèi)皮素受體拮抗劑可擴(kuò)張血管，并阻止細(xì)胞不必要的生長(zhǎng)和增殖，從而獲得改善。2010年10月19日CFDA已批準(zhǔn)加拿大Glaxosmithkline INC.公司的安立生坦片劑在中國(guó)上市，商品名凡瑞克（Volibris），目前，國(guó)內(nèi)開發(fā)的安立生坦正在緊鑼密鼓的進(jìn)行中。

丁酸氯維地平

丁酸氯維地平（Clevidipine Butyrate）是由英國(guó)阿斯利康公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，美國(guó)The Medicines Company公司擁有其在除日本以外的全球市場(chǎng)的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2008年8月1日FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市，商品名Cleviprex，用于治療外科手術(shù)時(shí)血壓控制及術(shù)后急性血壓升高，也可用于不宜口服或口服無效的高血壓，本品是第一個(gè)靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。

丁酸氯維地平脂肪乳注射液具有起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥物不同，丁酸氯維地平在血液和人體組織中代謝，不在體內(nèi)蓄積。該品作為一種新型靜脈注射用抗高血壓藥物，代表了當(dāng)前高血壓治療領(lǐng)域中的一大進(jìn)步，推進(jìn)了危重病護(hù)理中快速、精確地控制血壓的治療技術(shù)。來自急診室、手術(shù)室和重癥監(jiān)護(hù)室的綜合資料顯示，丁酸氯維地平為醫(yī)生控制患者血壓時(shí)提供新的、重要的臨床手段。丁酸氯維地平化合物專利和制劑專利2014年到期，是國(guó)內(nèi)正在開發(fā)的品種。

阿齊沙坦及復(fù)方制劑

日本武田公司研發(fā)的阿齊沙坦（Azilsartan），于2011年2月25日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名Edar-bi。該藥物為一種血管緊張素II受體拮抗劑，可單獨(dú)使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦的換代產(chǎn)品。

阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）類抗高血壓藥，由日本武田制藥開發(fā)，2012年1月阿齊沙坦已經(jīng)獲得在日本的上市批準(zhǔn)。阿齊沙坦通過阻斷血管緊縮素II受體的活動(dòng)而達(dá)到降低血壓的效果?，F(xiàn)已上市的多個(gè)ARBs中，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）活性并不能很好的控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。而新一代選擇性AT1亞型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阿齊沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)。阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯已在美國(guó)及歐洲等國(guó)家和地區(qū)上市銷售，通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）測(cè)定，阿齊沙坦酯與奧美沙坦酯或纈沙坦有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

2011年11月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)新型復(fù)方制劑阿齊沙坦酯與氯噻酮（Azilsartan+Chlortalidone）上市，商品名Edarbyclor。用于治療高血壓。Edarbyclor由武田制藥研制生產(chǎn)，是由血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑阿齊沙坦酯與利尿劑氯噻酮組成的固定劑量的復(fù)方藥物。研究顯示，復(fù)方制劑對(duì)于腎功能正常者比單方療效有較大提高。

利奧西呱

2013年10月8日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了拜耳開發(fā)的又一個(gè)抗高血壓新藥利奧西呱（Riociguat），用于慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension），商品名Adempas。利奧西呱是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，屬于重要的信號(hào)傳導(dǎo)酶，可以被一氧化氮(NO)激活來催化三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶是目前唯一已知的NO受體。NO-sGC-cGMP信號(hào)通路的損害被認(rèn)為是引起心血管，肺，內(nèi)皮，腎，和肝臟疾病的發(fā)病原因。

目前還未在國(guó)內(nèi)上市，在美國(guó)由好醫(yī)友藥房（Haoeyou Pharmacy）上市銷售，該藥房是加州健康科技集團(tuán)(California Healthcom Group)的下屬公司。

馬西替坦

2013年10月18日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了愛可泰隆（Actelion）公司的馬西替坦（Macitentan）片劑，商品名Opsumit。馬西替坦是繼波生坦、安立生坦上市的第三個(gè)Endothelin受體拮抗劑，用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）。

愛可泰隆制藥公司還在銷售另一個(gè)內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（tracleer），該藥物于2001年獲準(zhǔn)用于PAH治療。吉利德公司研發(fā)的同類藥物安立生坦（Letairis）于2007年獲準(zhǔn)上市。據(jù)2012年數(shù)據(jù)顯示，肺動(dòng)脈高壓治療市場(chǎng)已達(dá)到了35.72億美元，其中波生坦、安立生坦兩個(gè)產(chǎn)品市場(chǎng)占據(jù)了57.36%，馬西替坦將成為波生坦的換代產(chǎn)品。

隨著全球?qū)Ω哐獕褐委熕幬锸袌?chǎng)的重視，高血壓治療藥物研發(fā)管線持續(xù)延伸。眾所周知，以高血壓癥為代表的心血管系統(tǒng)疾病已被認(rèn)為是對(duì)人類的主要危害，被譽(yù)為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的“致命殺手”，近年來隨著世界各國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展和生活方式的巨大改變，各類高血壓癥的發(fā)病率逐年增高，預(yù)示著巨大的市場(chǎng)需求，我國(guó)抗高血壓治療市場(chǎng)呈現(xiàn)出迅猛發(fā)展的態(tài)勢(shì)。